Cáncer, teratoxicidad y contaminación


Cáncer

En 1775 el doctor Percival Pott fue el primero en asociar el cáncer de escroto con la profesión de deshollinador, siendo la primera enfermedad profesional descrita, hallando un nexo entre el cáncer y factores ambientales.

Existe relación entre contaminación y actividades industriales con la incidencia de cáncer y las tasas de muerte por cáncer. En países altamente industrializados se observa que los casos de cáncer aumentan de manera progresiva sin que esta tendencia se pueda relacionar con el envejecimiento de la población. Por lo tanto, la incidencia del cáncer y su relación con la contaminación ambiental y los tóxicos a los que se expone la población han pasado a ser un problema de salud pública de primera magnitud.

En el ser humano prácticamente todos los sistemas y órganos son susceptibles de desarrollar tumores, existiendo factores genéticos y factores ambientales que influyen en el proceso. El genoma del individuo es único, por lo que tiene sus propias particularidades a la hora de estudiarse como factor de incidencia de tumores. En cambio, los factores ambientales incluyen elementos como el estilo de vida, los hábitos personales, la dieta, la exposición a químicos y a radiación o las enfermedades infecciosas. Todos estos agentes se piensa que pueden ser el origen del desarrollo del tumor en tres de cada cuatro cánceres. De acuerdo con la Sociedad Americana de Cáncer, el tabaquismo, la obesidad y la inactividad física tienen un efecto mayor en el riesgo individual de cáncer que la exposición a trazas de contaminantes en el aire, la comida o el agua potable. Sin embargo, el grado de riesgo de los contaminantes depende de la concentración, intensidad y duración de la exposición. Existen evidencias que muestran incrementos significativos en el riesgo de cáncer en lugares donde los trabajadores han estado expuestos a altos niveles de ciertos productos como algunos metales pesados, determinados compuestos orgánicos y radiación.

En los últimos cien años, y particularmente desde la Segunda Guerra Mundial, el desarrollo industrial acelerado ha provocado la liberación al medio de un elevado número de productos químicos en gran cantidad. El efecto inmediato ha sido la contaminación del aire, el agua y el suelo, afectando a potenciales fuentes de alimentación, pero además ha supuesto que en áreas con plantas industriales productoras de detergentes, plásticos, químicos o pintura se eleven las tasas de determinados tipos de cáncer.

El hecho de que el desarrollo de los tumores precise un tiempo más o menos largo, dependiendo del individuo, hace que la relación entre la presencia de un determinado tipo de industria o actividad productora y los efectos a largo plazo sean difíciles de establecer. Por tanto, un factor importante a la hora de ocupar nuevos terrenos es evaluar las actividades que se encuentran próximas de tal manera que se minimice el riesgo para la población.

Un problema importante de salud pública que está apareciendo actualmente es el incremento de la tasa de incidencia de cáncer infantil. Una de las causas que se barajan es la exposición de la madre durante el embarazo a más productos que antaño o en mayores cantidades, ya que el desarrollo es un proceso que puede verse fuertemente afectado por la presencia de contaminantes. Además, hay que añadir también una mayor exposición del recién nacido a los contaminantes ambientales, cuando aún no ha desarrollado de manera completa su sistema inmune y sus mecanismos de desintoxicación pueden no encontrarse completamente funcionales.


Teratotoxicidad

El análisis del efecto que tienen los tóxicos sobre el desarrollo de los seres vivos entra dentro del campo de la teratoxicología. Aunque se sabe que el desarrollo de cualquier ser vivo puede verse afectado por distintos productos, se tiene mayor conocimiento sobre lo que ocurre en el desarrollo de mamíferos y, concretamente, el del ser humano.

La observación de las alteraciones que producen los tóxicos en el desarrollo humano y la experimentación en animales ha permitido avanzar en la comprensión de los mecanismos teratogénicos y la patología de los defectos congénitos inducidos.

En líneas generales, se puede decir que la susceptibilidad al producto teratógeno depende del genotipo del individuo y de la manera como interactúa con factores ambientales adversos, dependiendo además de la dosis y la etapa del desarrollo en la que se expone. El tóxico, por su parte, puede actuar de distintas maneras pero presenta un mecanismo específico sobre las células en desarrollo que producen anomalías.

Para poder analizar y comprender los efectos que se producen sobre el desarrollo primero es preciso conocer cómo se produce el desarrollo normal de un individuo. En resumen, el proceso de formación de un individuo se puede definir como los cambios moleculares y fisiológicos que se traducen en modificaciones de estructuras y funciones de células, órganos y sistemas para dar un organismo completo.

La susceptibilidad del embrión a los tóxicos varía durante el desarrollo debido a los cambios que sufre, por los cambios en las dianas internas que puede alcanzar el teratógeno a medida que se forman los sistemas y órganos. Así, un mismo producto puede generar efectos diferentes si la exposición se produce en distintos momentos del desarrollo aunque la dosis sea la misma.

Por otro lado, el embrión también puede sufrir las consecuencias de un daño previo en los gametos antes de la fecundación de tal manera que alteraciones en el óvulo o el espermatozoide pueden originar defectos y malformaciones en el embrión. De igual forma, el proceso de la fecundación y los momentos inmediatamente posteriores, de gran importancia, se pueden alterar por efecto de los tóxicos. Por ejemplo, se ha demostrado que una exposición a tóxicos durante un periodo breve (alrededor de seis horas) inmediatamente después de la fecundación da lugar a fetos mal formados, aunque aún no se conocen con detalle los mecanismos precisos por lo que esto ocurre.

Tras la fecundación, el embrión se mueve por la trompa de Falopio y queda implantado en la pared del útero. En este periodo se produce un aumento del número de células por medio de una serie rápida de divisiones celulares con poco crecimiento en tamaño y ahuecamiento del embrión para formar el blastocisto. Esta estructura tiene aproximadamente mil células y un blastocele central lleno de líquido, pero solo tres células van a dar lugar al verdadero embrión mientras que el resto da origen a las membranas extraembrionarias y otras estructuras. Hay tóxicos que no afectan a esta etapa o lo hacen de forma leve, pero otros pueden producir graves problemas que incluyen la muerte del embrión.

Después de la implantación el embrión se reestructura formando las tres capas germinales primarias: ectodermo, mesodermo y endodermo. Durante la gastrulación, las células emigran a través de la línea primitiva y establecen campos morfogenéticos básicos en el embrión. Esta etapa parecer ser muy susceptible a la teratogénesis.

Diversos tóxicos administrados durante la gastrulación producen malformaciones en los ojos, cerebro y cara, indicativos de daño de la placa neural anterior, una de las regiones definidas por los movimientos celulares propios de la gastrulación.

La organogénesis se inicia con la formación de la placa neural en el ectodermo,
estableciéndose los rudimentos de casi todas las estructuras corporales. Durante esta etapa hay una alta susceptibilidad a malformaciones, ya que el embrión sufre cambios rápidos y notorios que exigen proliferación, emigración e interacción celular y el remodelado de tejidos.

Durante el desarrollo de cada estructura hay momentos en que la susceptibilidad a las
malformaciones es mayor porque coinciden con los procesos claves su formación. Por ejemplo, los ojos se desarrollan en etapas bastante tempranas por lo que la exposición durante estos momentos a un tóxico puede afectarles pero no ocurre lo mismo si la exposición ocurre más tarde.

El final de la organogénesis marca el inicio del periodo fetal (en el ser humano desde entre los días 56 a 58), que se caracteriza principalmente por la diferenciación, el crecimiento y la maduración fisiológica y bioquímica de los tejidos. En este momento se encuentran esbozados la mayor parte de los órganos aunque aún deben madurar y desarrollarse para ser funcionales.

El principal obstáculo en el estudio del efecto que tienen los contaminantes o compuestos con los que estamos en contacto durante el desarrollo es que este proceso y el posterior crecimiento del individuo es muy complejo y supone la participación de múltiples factores que pueden verse afectados a muy distintos niveles. Además, es posible que los efectos solo se observen a largo plazo incluyendo situaciones difíciles de evaluar como cambios en el comportamiento o variaciones en el desarrollo físico. Sin embargo, cada vez se conocen mejor los mecanismos del desarrollo lo que ayudará a comprender las alteraciones que se producen por la presencia de determinados compuestos y su incidencia en un desarrollo anormal.

Los mecanismos de teratogénesis, a nivel celular, incluyen una amplia variedad de procesos como mutaciones, roturas cromosómicas, alteraciones mitóticas, integridad o función alterada del ADN, disminución en el aporte de precursores o sustratos, en las rutas metabólicas, modificaciones de la producción de energía, alteraciones de las características de membrana, o inhibición de enzimas. Todos estos mecanismos pueden provocar que el desarrollo sufra alteraciones debido a reducción en la proliferación celular, muerte celular, modificaciones en las interacciones celulares, reducción de la biosíntesis, inhibición de los movimientos morfogenéticos o alteración mecánica de estructuras en desarrollo.

Aunque la causa de la mayoría de las malformaciones en recién nacidos es desconocida, se ha estimado que entre el 5% y el 10 % se deben a la exposición en el útero a teratógenos. El retardo del crecimiento intrauterino puede deberse a varios agentes, como hipoxia, drogas, radiación con rayos X, factores maternos endocrinos y nutricionales y tóxicos ambientales.

Entre estos últimos podemos mencionar los solventes orgánicos, las dioxinas, los pesticidas, los metales pesados, etc. Además de malformaciones, los tóxicos también producen otros efectos como por ejemplo un adelanto del nacimiento, efecto que se ha asociado con la presencia de contaminantes industriales, pesticidas y contaminantes atmosféricos.

A pesar de la percepción de que la fecundación y el desarrollo son hechos frecuentes en la especie humana, menos del 50% de los embarazos humanos culmina en el nacimiento de un individuo normal. Las razones se desconocen pero es evidente que tienen relación con la genética y el ambiente. En relación al ambiente, uno de los factores a tener en cuenta es la exposición a sustancias que se encuentran en la vida diaria. De las cerca de tres mil trescientas sustancias que han sido objeto de pruebas de teratogenicidad, alrededor del 63% no son teratógenas, el 7% es teratógena en más de una especie, el 21% lo es en casi todas las especies probadas y el 9% produce resultados experimentales dudosos. En el caso de seres humanos se han documentado alrededor de treinta y cinco sustancias químicas que alteran gravemente el desarrollo prenatal en seres humanos.

Un ejemplo clásico de todo esto es la talidomida, un sedante que se empleó en mujeres embarazadas y dio lugar a varios casos de malformaciones y problemas congénitos en los años sesenta en todo el mundo. Precisamente este suceso motivó que se comenzaran a exigir de forma obligatoria las pruebas en animales para valorar los efectos de fármacos sobre el embarazo además de los estudios de toxicidad crónica. Por ejemplo, un producto común como el etanol da lugar al síndrome de alcoholismo fetal (FAS), que produce dismorfismo craneofacial, retraso del crecimiento intrauterino y posnatal, retraso del desarrollo y psicomotor, y otras anormalidades mayores y menores inespecíficas. Aunque el mecanismo que produce los efectos teratógenos se desconoce, se ha visto que hay ciertas poblaciones celulares con una tasa alta de muerte.

La exposición a tóxicos durante el periodo fetal tiene más probabilidades de originar efectos sobre el crecimiento y la maduración funcional, como anomalías funcionales del sistema nervioso central o reproductivas. Por otro lado, durante el periodo fetal pueden ocurrir alteraciones estructurales importantes pero debidas a deformaciones de estructuras previamente normales.

A veces estas manifestaciones no aparecen durante el proceso prenatal, por lo que es necesario un seguimiento postnatal para ponerlas en evidencia. Algunos efectos podrían requerir años para manifestarse y otros pueden suscitar un inicio prematuro de la senescencia o insuficiencia de órganos en etapas más avanzadas de la vida. Hasta el momento no se han realizado estudios sistemáticos de este tipo de efectos.

Cuando un producto es teratógeno se observa que la embrioletalidad, las malformaciones y el retraso del crecimiento son los principales efectos. El hecho de que las malformaciones y el retraso en el crecimiento solo se aprecien en fetos vivos hace que la embrioletalidad impida realizar mediciones del retraso del crecimiento o de malformación de esos fetos, con lo que hay un cierto sesgo en los datos que se obtienen. La relación entre los tres efectos es compleja y varía según el producto, el momento de la exposición y la dosis recibida. En algunos casos, hay una continuidad en la que se puede ver un continuo de toxicidad cada vez mayor, de tal manera que dosis bajas producen retraso del crecimiento y dosis mayores generan malformaciones y finalmente letalidad. Hay que tener en cuenta que los tres efectos pueden darse por un mismo tóxico, pero no supone necesariamente que se den al tiempo con lo que es posible observar solo alguno de los daños. Los agentes que no producen malformaciones no se suelen considerar teratógenos, sino que entran dentro de la categoría de embriotóxicos o embrioletales.

Para evaluar la dosis que recibe el embrión hay que tener en cuenta otros factores como el alto potencial reconstituyente del embrión, los mecanismos homeostáticos celulares y las defensas metabólicas maternas. Estos factores varían el umbral al que el tóxico puede tener efecto, de tal manera que puede haber una dosis materna por debajo de la cual no se desencadena una respuesta adversa. Sin embargo, puede haber tóxicos para los que no hay umbral ya que su potencial para causar toxicidad es muy alto. Por ejemplo, una pequeña cantidad de sustancia, incluso una sola molécula, puede producir una mutación puntual en un gen crítico y generar alteraciones en el desarrollo. Esto puede ser especialmente relevante en los momentos iniciales del desarrollo, cuando el embrión tiene pocas células o cuando afecta a una célula que dará lugar a toda una estirpe de células o tejido.

Aunque la toxicidad sobre el desarrollo depende finalmente de un efecto adverso sobre el embrión a nivel celular, también puede deberse de manera indirecta a la toxicidad del agente para la madre y/o la placenta. Si la madre sufre disminución del flujo sanguíneo uterino, anemia, alteración del estado nutricional, alteraciones de la función de órganos, estados autoinmunitarios, diabetes, alteraciones de electrólitos y ácido-básicas o conducta anormal puede afectar al desarrollo del feto. Por ello, el estado de salud de la madre y su susceptibilidad a los tóxicos también influyen sobre el desarrollo del embrión cuando se expone a dichos productos y al interpretar pruebas para valorar la seguridad en animales gestantes es importante distinguir entre la toxicidad directa y la toxicidad indirecta sobre el desarrollo, puesto que la dosis máxima que se emplea en estos experimentos se elige de acuerdo con su capacidad para producir alguna toxicidad materna. Cuando la toxicidad sobre el desarrollo sólo se observa en presencia de toxicidad materna, los efectos sobre el desarrollo pueden ser indirectos por lo que antes de poder empezar a abordar la importancia de estas observaciones para la valoración de la seguridad de seres humanos es necesario comprender los cambios fisiológicos que fundamentan la toxicidad materna y conocer el vínculo con los efectos que tiene sobre el desarrollo. Muchos teratógenos en seres humanos, como el etanol o la cocaína, afectan al embrión a dosis tóxicas para la madre por lo que parte de su toxicidad sobre el desarrollo puede atribuirse a los efectos secundarios de las alteraciones fisiológicas maternas y no a su efecto directo.

Por su parte, la placenta conecta a la madre con el embrión; proporcionando fijación, nutrición, intercambio de gases y eliminación de desechos. La placenta también produce hormonas esenciales para el mantenimiento del embarazo y puede metabolizar xenobióticos y almacenarlos. Si el tóxico afecta a la placenta puede alterar estas funciones y originar efectos adversos sobre el embrión o contribuir a los mismos. Se sabe que muchos agentes son tóxicos para el saco vitelino o la placenta, entre ellos metales como el cadmio, el arsénico o el mercurio, el humo de los cigarrillos, el etanol, etc.

La placenta ayuda a regular el flujo sanguíneo, ofrece una barrera para el transporte y metaboliza sustancias químicas por lo que tiene una importante influencia en la toxicidad de una sustancia. Desde el punto de vista funcional, actúa como una membrana lipídica que permite una transferencia bidireccional de sustancias entre la madre y el feto dependiendo del tipo de placentación, las propiedades fisicoquímicas de la sustancia química y las tasas de metabolismo placentario. El paso de casi todos los tóxicos a través de la placenta parece que se produce por difusión pasiva simple de acuerdo con la ley de Fick y dependiendo de factores fisicoquímicos. La velocidad de entrada es proporcional a la constante de difusión del tóxico, el gradiente de concentración entre el plasma materno y el embrionario, el área de intercambio y la inversa del grosor de membrana. En cuanto a los factores que modifican la velocidad y la cantidad de sustancia que entra son su liposolubilidad, su peso molecular, su unión a proteínas, el tipo de transporte (difusión pasiva, transporte facilitado o activo), su grado de ionización y las enzimas metabolizantes placentarias. Por ejemplo, los ácidos débiles parecen pasar con rapidez a través de la placenta, en parte como resultado del gradiente de pH entre el plasma materno y el embrionario, que puede atrapar formas ionizadas del tóxico en el compartimento embrionario que es un poco más ácido. Para compuestos más liposolubles quizá el principal limitante sea el flujo sanguíneo.

La absorción de un tóxico durante el embarazo, el grado al que llega al embrión y la forma en que lo hace determinan cómo afecta ese producto al desarrollo. Aunque los compartimentos materno, placentario y embrionario constituyen sistemas independientes, interaccionan entre ellos y sufren profundos cambios durante el embarazo. Los cambios de la fisiología materna en el embarazo afectan al sistema digestivo, cardiovascular, excretor y respiratorio. Aunque estos cambios fisiológicos son necesarios para apoyar las necesidades de energía y eliminación de desechos del embrión, pueden tener un impacto importante sobre la captación, distribución, metabolismo y eliminación de xenobióticos. En seres humanos aumenta el gasto  cardiaco y el volumen sanguíneo y disminuye la concentración de proteínas plasmáticas y la resistencia vascular periférica. El aumento relativo del volumen sanguíneo sobre el volumen eritrocítico conduce a anemia limítrofe y un edema generalizado que lleva a un aumento del 70% del espacio extracelular. De este modo, el volumen de distribución de una sustancia química y la cantidad unida por proteínas plasmáticas puede cambiar considerablemente en el transcurso del embarazo. El flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular también aumentan en muchas especies durante la gestación, modificando la tasa de eliminación del producto tóxico. Por último, los incrementos del volumen de ventilación pulmonar, la ventilación por minuto y la captación de oxígeno por minuto pueden originar un aumento de la distribución pulmonar de gases y la disminución del tiempo para alcanzar un estado alveolar estable.

Por otro lado, también pueden variar las tasas relativas de enzimas que metabolizan sustancias extrañas durante la gestación. Parece haber una disminución general de la biotransformación de xenobióticos en el hígado. Con todos estos cambios, está claro que la fisiología materna tiene un peso considerable en determinar la magnitud de la embriotoxicidad de una sustancia.

En conjunto, los efectos sobre el desarrollo de los productos tóxicos pueden ser muy variados dependiendo en gran medida del momento, la forma y la dosis en que acceden al embrión. Además, la misma fisiología materna influye en el proceso con lo que aumenta el número de variables a la hora de tener en cuenta cuando se evalúa el potencial de un posible teratógeno.

A pesar de que los mecanismos de acción de un tóxico a nivel celular y molecular no diferirán en gran medida de los que se producen en un adulto, el hecho de que ocurra en un momento crítico de división, crecimiento y diferenciación de las células hace que su reflejo sea mayor en forma de malformaciones o embrioletalidad. Por último, los efectos a largo plazo pueden manifestarse tras el nacimiento y no necesariamente en los primeros años de vida, haciendo que el estudio de los mismos sea extremadamente complejo y aún más la evaluación del riesgo del tóxico para la salud humana.


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