Cáncer
En 1775 el doctor Percival Pott fue el
primero en asociar el cáncer de escroto con la profesión de deshollinador,
siendo la primera enfermedad profesional descrita, hallando un nexo entre el
cáncer y factores ambientales.
Existe relación entre contaminación y actividades
industriales con la incidencia de cáncer y las tasas de muerte por cáncer. En
países altamente industrializados se observa que los casos de cáncer aumentan
de manera progresiva sin que esta tendencia se pueda relacionar con el
envejecimiento de la población. Por lo tanto, la incidencia del cáncer y su
relación con la contaminación ambiental y los tóxicos a los que se expone la
población han pasado a ser un problema de salud pública de primera magnitud.
En el ser humano prácticamente todos los sistemas y órganos
son susceptibles de desarrollar tumores, existiendo factores genéticos y
factores ambientales que influyen en el proceso. El genoma del individuo es
único, por lo que tiene sus propias particularidades a la hora de estudiarse
como factor de incidencia de tumores. En cambio, los factores ambientales
incluyen elementos como el estilo de vida, los hábitos personales, la dieta, la
exposición a químicos y a radiación o las enfermedades infecciosas. Todos estos
agentes se piensa que pueden ser el origen del desarrollo del tumor en tres de
cada cuatro cánceres. De acuerdo con la Sociedad
Americana de Cáncer, el tabaquismo, la obesidad y la inactividad física
tienen un efecto mayor en el riesgo individual de cáncer que la exposición a trazas
de contaminantes en el aire, la comida o el agua potable. Sin embargo, el grado
de riesgo de los contaminantes depende de la concentración, intensidad y
duración de la exposición. Existen evidencias que muestran incrementos
significativos en el riesgo de cáncer en lugares donde los trabajadores han
estado expuestos a altos niveles de ciertos productos como algunos metales
pesados, determinados compuestos orgánicos y radiación.
En los últimos cien años, y particularmente desde la Segunda
Guerra Mundial, el desarrollo industrial acelerado ha provocado la liberación
al medio de un elevado número de productos químicos en gran cantidad. El efecto
inmediato ha sido la contaminación del aire, el agua y el suelo, afectando a
potenciales fuentes de alimentación, pero además ha supuesto que en áreas con
plantas industriales productoras de detergentes, plásticos, químicos o pintura
se eleven las tasas de determinados tipos de cáncer.
El hecho de que el desarrollo de los tumores precise un
tiempo más o menos largo, dependiendo del individuo, hace que la relación entre
la presencia de un determinado tipo de industria o actividad productora y los
efectos a largo plazo sean difíciles de establecer. Por tanto, un factor
importante a la hora de ocupar nuevos terrenos es evaluar las actividades que
se encuentran próximas de tal manera que se minimice el riesgo para la
población.
Un problema importante de salud pública que está apareciendo
actualmente es el incremento de la tasa de incidencia de cáncer infantil. Una
de las causas que se barajan es la exposición de la madre durante el embarazo a
más productos que antaño o en mayores cantidades, ya que el desarrollo es un
proceso que puede verse fuertemente afectado por la presencia de contaminantes.
Además, hay que añadir también una mayor exposición del recién nacido a los
contaminantes ambientales, cuando aún no ha desarrollado de manera completa su
sistema inmune y sus mecanismos de desintoxicación pueden no encontrarse
completamente funcionales.
Teratotoxicidad
El análisis del efecto que tienen los tóxicos sobre el
desarrollo de los seres vivos entra dentro del campo de la teratoxicología.
Aunque se sabe que el desarrollo de cualquier ser vivo puede verse afectado por
distintos productos, se tiene mayor conocimiento sobre lo que ocurre en el
desarrollo de mamíferos y, concretamente, el del ser humano.
La observación de las alteraciones que producen los tóxicos
en el desarrollo humano y la experimentación en animales ha permitido avanzar
en la comprensión de los mecanismos teratogénicos y la patología de los
defectos congénitos inducidos.
En líneas generales, se puede decir que la susceptibilidad
al producto teratógeno depende del genotipo del individuo y de la manera como
interactúa con factores ambientales adversos, dependiendo además de la dosis y
la etapa del desarrollo en la que se expone. El tóxico, por su parte, puede
actuar de distintas maneras pero presenta un mecanismo específico sobre las
células en desarrollo que producen anomalías.
Para poder analizar y comprender los efectos que se producen
sobre el desarrollo primero es preciso conocer cómo se produce el desarrollo
normal de un individuo. En resumen, el proceso de formación de un individuo se
puede definir como los cambios moleculares y fisiológicos que se traducen en
modificaciones de estructuras y funciones de células, órganos y sistemas para dar
un organismo completo.
La susceptibilidad del embrión a los tóxicos varía durante
el desarrollo debido a los cambios que sufre, por los cambios en las dianas
internas que puede alcanzar el teratógeno a medida que se forman los sistemas y
órganos. Así, un mismo producto puede generar efectos diferentes si la
exposición se produce en distintos momentos del desarrollo aunque la dosis sea la
misma.
Por otro lado, el embrión también puede sufrir las consecuencias
de un daño previo en los gametos antes de la fecundación de tal manera que
alteraciones en el óvulo o el espermatozoide pueden originar defectos y malformaciones en
el embrión. De igual forma, el proceso de la fecundación y los momentos
inmediatamente posteriores, de gran importancia, se pueden alterar por efecto
de los tóxicos. Por ejemplo, se ha demostrado que una exposición a tóxicos
durante un periodo breve (alrededor de seis horas) inmediatamente después de la
fecundación da lugar a fetos mal formados, aunque aún no se conocen con detalle
los mecanismos precisos por lo que esto ocurre.
Tras la fecundación, el embrión se mueve por la trompa de
Falopio y queda implantado en la pared del útero. En este periodo se produce un
aumento del número de células por medio de una serie rápida de divisiones
celulares con poco crecimiento en tamaño y ahuecamiento del embrión para formar
el blastocisto. Esta estructura tiene aproximadamente mil células y un blastocele
central lleno de líquido, pero solo tres células van a dar lugar al verdadero
embrión mientras que el resto da origen a las membranas extraembrionarias y
otras estructuras. Hay tóxicos que no afectan a esta etapa o lo hacen de forma
leve, pero otros pueden producir graves problemas que incluyen la muerte del
embrión.
Después de la implantación el embrión se reestructura
formando las tres capas germinales primarias: ectodermo, mesodermo y endodermo.
Durante la gastrulación, las células emigran a través de la línea primitiva y
establecen campos morfogenéticos básicos en el embrión. Esta etapa parecer ser
muy susceptible a la teratogénesis.
Diversos tóxicos administrados durante la gastrulación
producen malformaciones en los ojos, cerebro y cara, indicativos de daño de la placa
neural anterior, una de las regiones definidas por los movimientos celulares
propios de la gastrulación.
La organogénesis se inicia con la formación de la placa
neural en el ectodermo,
estableciéndose los rudimentos de casi todas las estructuras
corporales. Durante esta etapa hay una alta susceptibilidad a malformaciones,
ya que el embrión sufre cambios rápidos y notorios que exigen proliferación,
emigración e interacción celular y el remodelado de tejidos.
Durante el desarrollo de cada estructura hay momentos en que
la susceptibilidad a las
malformaciones es mayor porque coinciden con los procesos
claves su formación. Por ejemplo, los ojos se desarrollan en etapas bastante
tempranas por lo que la exposición durante estos momentos a un tóxico puede
afectarles pero no ocurre lo mismo si la exposición ocurre más tarde.
El final de la organogénesis marca el inicio del periodo
fetal (en el ser humano desde entre los días 56 a 58), que se caracteriza
principalmente por la diferenciación, el crecimiento y la maduración
fisiológica y bioquímica de los tejidos. En este momento se encuentran
esbozados la mayor parte de los órganos aunque aún deben madurar y
desarrollarse para ser funcionales.
El principal obstáculo en el estudio del efecto que tienen
los contaminantes o compuestos con los que estamos en contacto durante el
desarrollo es que este proceso y el posterior crecimiento del individuo es muy
complejo y supone la participación de múltiples factores que pueden verse
afectados a muy distintos niveles. Además, es posible que los efectos solo se observen
a largo plazo incluyendo situaciones difíciles de evaluar como cambios en el comportamiento
o variaciones en el desarrollo físico. Sin embargo, cada vez se conocen mejor los
mecanismos del desarrollo lo que ayudará a comprender las alteraciones que se
producen por la presencia de determinados compuestos y su incidencia en un
desarrollo anormal.
Los mecanismos de teratogénesis, a nivel celular, incluyen
una amplia variedad de procesos como mutaciones, roturas cromosómicas,
alteraciones mitóticas, integridad o función alterada del ADN, disminución en
el aporte de precursores o sustratos, en las rutas metabólicas, modificaciones
de la producción de energía, alteraciones de las características de membrana, o
inhibición de enzimas. Todos estos mecanismos pueden provocar que el desarrollo
sufra alteraciones debido a reducción en la proliferación celular, muerte celular,
modificaciones en las interacciones celulares, reducción de la biosíntesis,
inhibición de los movimientos morfogenéticos o alteración mecánica de
estructuras en desarrollo.
Aunque la causa de la mayoría de las malformaciones en
recién nacidos es desconocida, se ha estimado que entre el 5% y el 10 % se deben
a la exposición en el útero a teratógenos. El retardo del crecimiento
intrauterino puede deberse a varios agentes, como hipoxia, drogas, radiación
con rayos X, factores maternos endocrinos y nutricionales y tóxicos
ambientales.
Entre estos últimos podemos mencionar los solventes
orgánicos, las dioxinas, los pesticidas, los metales pesados, etc. Además de
malformaciones, los tóxicos también producen otros efectos como por ejemplo un
adelanto del nacimiento, efecto que se ha asociado con la presencia de
contaminantes industriales, pesticidas y contaminantes atmosféricos.
A pesar de la percepción de que la fecundación y el
desarrollo son hechos frecuentes en la especie humana, menos del 50% de los
embarazos humanos culmina en el nacimiento de un individuo normal. Las razones
se desconocen pero es evidente que tienen relación con la genética y el
ambiente. En relación al ambiente, uno de los factores a tener en cuenta es la exposición
a sustancias que se encuentran en la vida diaria. De las cerca de tres mil trescientas
sustancias que han sido objeto de pruebas de teratogenicidad, alrededor del 63%
no son teratógenas, el 7% es teratógena en más de una especie, el 21% lo es en
casi todas las especies probadas y el 9% produce resultados experimentales
dudosos. En el caso de seres humanos se han documentado alrededor de treinta y
cinco sustancias químicas que alteran gravemente el desarrollo prenatal en
seres humanos.
Un ejemplo clásico de todo esto es la talidomida, un sedante que
se empleó en mujeres embarazadas y dio lugar a varios casos de malformaciones y
problemas congénitos en los años sesenta en todo el mundo. Precisamente este
suceso motivó que se comenzaran a exigir de forma obligatoria las pruebas en
animales para valorar los efectos de fármacos sobre el embarazo además de los
estudios de toxicidad crónica. Por ejemplo, un producto común como el etanol da
lugar al síndrome de alcoholismo fetal (FAS), que produce dismorfismo
craneofacial, retraso del crecimiento intrauterino y posnatal, retraso del
desarrollo y psicomotor, y otras anormalidades mayores y menores inespecíficas.
Aunque el mecanismo que produce los efectos teratógenos se desconoce, se ha
visto que hay ciertas poblaciones celulares con una tasa alta de muerte.
La exposición a tóxicos durante el periodo fetal tiene más
probabilidades de originar efectos sobre el crecimiento y la maduración
funcional, como anomalías funcionales del sistema nervioso central o
reproductivas. Por otro lado, durante el periodo fetal pueden ocurrir alteraciones
estructurales importantes pero debidas a deformaciones de estructuras previamente
normales.
A veces estas manifestaciones no aparecen durante el proceso
prenatal, por lo que es necesario un seguimiento postnatal para ponerlas en
evidencia. Algunos efectos podrían requerir años para manifestarse y otros
pueden suscitar un inicio prematuro de la senescencia o insuficiencia de
órganos en etapas más avanzadas de la vida. Hasta el momento no se han realizado
estudios sistemáticos de este tipo de efectos.
Cuando un producto es teratógeno se observa que la
embrioletalidad, las malformaciones y el retraso del crecimiento son los
principales efectos. El hecho de que las malformaciones y el retraso en el
crecimiento solo se aprecien en fetos vivos hace que la embrioletalidad impida realizar
mediciones del retraso del crecimiento o de malformación de esos fetos, con lo
que hay un cierto sesgo en los datos que se obtienen. La relación entre los
tres efectos es compleja y varía según el producto, el momento de la exposición
y la dosis recibida. En algunos casos, hay una continuidad en la que se puede
ver un continuo de toxicidad cada vez mayor, de tal manera que dosis bajas
producen retraso del crecimiento y dosis mayores generan malformaciones y
finalmente letalidad. Hay que tener en cuenta que los tres efectos pueden darse
por un mismo tóxico, pero no supone necesariamente que se den al tiempo con lo
que es posible observar solo alguno de los daños. Los agentes que no producen
malformaciones no se suelen considerar teratógenos, sino que entran dentro de
la categoría de embriotóxicos o embrioletales.
Para evaluar la dosis que recibe el embrión hay que tener en
cuenta otros factores como el alto potencial reconstituyente del embrión, los
mecanismos homeostáticos celulares y las defensas metabólicas maternas. Estos
factores varían el umbral al que el tóxico puede tener efecto, de tal manera
que puede haber una dosis materna por debajo de la cual no se desencadena una respuesta
adversa. Sin embargo, puede haber tóxicos para los que no hay umbral ya que su potencial
para causar toxicidad es muy alto. Por ejemplo, una pequeña cantidad de
sustancia, incluso una sola molécula, puede producir una mutación puntual en un
gen crítico y generar alteraciones en el desarrollo. Esto puede ser especialmente
relevante en los momentos iniciales del desarrollo, cuando el embrión tiene
pocas células o cuando afecta a una célula que dará lugar a toda una estirpe de
células o tejido.
Aunque la toxicidad sobre el desarrollo depende finalmente
de un efecto adverso sobre el embrión a nivel celular, también puede deberse de
manera indirecta a la toxicidad del agente para la madre y/o la placenta. Si la
madre sufre disminución del flujo sanguíneo uterino, anemia, alteración del
estado nutricional, alteraciones de la función de órganos, estados autoinmunitarios,
diabetes, alteraciones de electrólitos y ácido-básicas o conducta anormal puede
afectar al desarrollo del feto. Por ello, el estado de salud de la madre y su susceptibilidad
a los tóxicos también influyen sobre el desarrollo del embrión cuando se expone
a dichos productos y al interpretar pruebas para valorar la seguridad en
animales gestantes es importante distinguir entre la toxicidad directa y la
toxicidad indirecta sobre el desarrollo, puesto que la dosis máxima que se
emplea en estos experimentos se elige de acuerdo con su capacidad para producir
alguna toxicidad materna. Cuando la toxicidad sobre el desarrollo sólo se
observa en presencia de toxicidad materna, los efectos sobre el desarrollo
pueden ser indirectos por lo que antes de poder empezar a abordar la
importancia de estas observaciones para la valoración de la seguridad de seres
humanos es necesario comprender los cambios fisiológicos que fundamentan la
toxicidad materna y conocer el vínculo con los efectos que tiene sobre el
desarrollo. Muchos teratógenos en seres humanos, como el etanol o la cocaína, afectan
al embrión a dosis tóxicas para la madre por lo que parte de su toxicidad sobre
el desarrollo puede atribuirse a los efectos secundarios de las alteraciones
fisiológicas maternas y no a su efecto directo.
Por su parte, la placenta conecta a la madre con el embrión;
proporcionando fijación, nutrición, intercambio de gases y eliminación de
desechos. La placenta también produce hormonas esenciales para el mantenimiento
del embarazo y puede metabolizar xenobióticos y almacenarlos. Si el tóxico
afecta a la placenta puede alterar estas funciones y originar efectos adversos
sobre el embrión o contribuir a los mismos. Se sabe que muchos agentes son
tóxicos para el saco vitelino o la placenta, entre ellos metales como el
cadmio, el arsénico o el mercurio, el humo de los cigarrillos, el etanol, etc.
La placenta ayuda a regular el flujo sanguíneo, ofrece una
barrera para el transporte y metaboliza sustancias químicas por lo que tiene una
importante influencia en la toxicidad de una sustancia. Desde el punto de vista
funcional, actúa como una membrana lipídica que permite una transferencia
bidireccional de sustancias entre la madre y el feto dependiendo del tipo de
placentación, las propiedades fisicoquímicas de la sustancia química y las
tasas de metabolismo placentario. El paso de casi todos los tóxicos a través de
la placenta parece que se produce por difusión pasiva simple de acuerdo con la
ley de Fick y dependiendo de factores fisicoquímicos. La velocidad de entrada
es proporcional a la constante de difusión del tóxico, el gradiente de
concentración entre el plasma materno y el embrionario, el área de intercambio
y la inversa del grosor de membrana. En cuanto a los factores
que modifican la velocidad y la cantidad de sustancia que entra son su liposolubilidad,
su peso molecular, su unión a proteínas, el tipo de transporte (difusión
pasiva, transporte facilitado o activo), su grado de ionización y las enzimas
metabolizantes placentarias. Por ejemplo, los ácidos débiles parecen pasar con
rapidez a través de la placenta, en parte como resultado del gradiente de pH
entre el plasma materno y el embrionario, que puede atrapar formas ionizadas
del tóxico en el compartimento embrionario que es un poco más ácido. Para
compuestos más liposolubles quizá el principal limitante sea el flujo
sanguíneo.
La absorción de un tóxico durante el embarazo, el grado al
que llega al embrión y la forma en que lo hace determinan cómo afecta ese
producto al desarrollo. Aunque los compartimentos materno, placentario y embrionario
constituyen sistemas independientes, interaccionan entre ellos y sufren
profundos cambios durante el embarazo. Los cambios de la fisiología materna en el
embarazo afectan al sistema digestivo, cardiovascular, excretor y respiratorio.
Aunque estos cambios fisiológicos son necesarios para apoyar las necesidades de
energía y eliminación de desechos del embrión, pueden tener un impacto
importante sobre la captación, distribución, metabolismo y eliminación de
xenobióticos. En seres humanos aumenta el gasto
cardiaco y el volumen sanguíneo y disminuye la concentración de
proteínas plasmáticas y la resistencia vascular periférica. El aumento relativo
del volumen sanguíneo sobre el volumen eritrocítico conduce a anemia limítrofe
y un edema generalizado que lleva a un aumento del 70% del espacio
extracelular. De este modo, el volumen de distribución de una sustancia química
y la cantidad unida por proteínas plasmáticas puede cambiar considerablemente
en el transcurso del embarazo. El flujo sanguíneo renal y la filtración
glomerular también aumentan en muchas especies durante la gestación,
modificando la tasa de eliminación del producto tóxico. Por último, los
incrementos del volumen de ventilación pulmonar, la ventilación por minuto y la
captación de oxígeno por minuto pueden originar un aumento de la distribución
pulmonar de gases y la disminución del tiempo para alcanzar un estado alveolar
estable.
Por otro lado, también pueden variar las tasas relativas de
enzimas que metabolizan sustancias extrañas durante la gestación. Parece haber
una disminución general de la biotransformación de xenobióticos en el hígado.
Con todos estos cambios, está claro que la fisiología materna tiene un peso
considerable en determinar la magnitud de la embriotoxicidad de una sustancia.
En conjunto, los efectos sobre el desarrollo de los
productos tóxicos pueden ser muy variados dependiendo en gran medida del
momento, la forma y la dosis en que acceden al embrión. Además, la misma
fisiología materna influye en el proceso con lo que aumenta el número de variables
a la hora de tener en cuenta cuando se evalúa el potencial de un posible
teratógeno.
A pesar de que los mecanismos de acción de un tóxico a nivel
celular y molecular no diferirán en gran medida de los que se producen en un
adulto, el hecho de que ocurra en un momento crítico de división, crecimiento y
diferenciación de las células hace que su reflejo sea mayor en forma de
malformaciones o embrioletalidad. Por último, los efectos a largo plazo pueden manifestarse
tras el nacimiento y no necesariamente en los primeros años de vida, haciendo que
el estudio de los mismos sea extremadamente complejo y aún más la evaluación
del riesgo del tóxico para la salud humana.
Curso de Salud pública y contaminación:
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